新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強了保護(hù)性免疫應(yīng)答。拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在一段時間內(nèi)以小劑量遞送HIV疫苗會導(dǎo)致比同時接種同一種疫苗時更強的免疫反應(yīng)。

類似的逐步增加劑量方法可能是在未來臨床試驗中施用HIV疫苗的最佳方式?！斑@篇論文展示了這種方法的力量，”LJI疫苗發(fā)現(xiàn)部門的教授，新研究的負(fù)責(zé)人Shane Crotty博士說，該研究于2019年5月9日發(fā)表在Cell雜志上。

新戰(zhàn)略取決于免疫細(xì)胞團(tuán)隊合作。當(dāng)你生病時，你的免疫細(xì)胞會組隊清除病原體?？梢援a(chǎn)生抗體的細(xì)胞–B細(xì)胞 – 移動到淋巴結(jié)中的部位，稱為生發(fā)中心。表達(dá)具有結(jié)合病原體潛力的抗體的B細(xì)胞被T濾泡輔助細(xì)胞(TFH)細(xì)胞選擇存活。制造最有希望的抗體的B細(xì)胞然后進(jìn)入進(jìn)一步的突變，測試和抗體精制輪次。

“這就像體能訓(xùn)練 – 你開始變?nèi)?，然后繼續(xù)回到健身房變得更強壯，”LJI的博士后研究員，該研究的第一作者Kimberly Cirelli博士說?！吧l(fā)中心就是健身房，B細(xì)胞不得不反復(fù)進(jìn)行多輪選擇以獲得更好的結(jié)合力?！?/p>

為了擊敗HIV，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體與病毒上的機器結(jié)合，從而引發(fā)感染。但艾滋病病毒是一個強硬的對手 – 它的外部蛋白質(zhì)外殼可被抗體識別，散落著迷惑免疫系統(tǒng)的誘餌網(wǎng)站。B和TFH細(xì)胞致力于靶向誘餌位點，沒有意識到抗體會失敗。

“絕大多數(shù)抗體只會綁定病毒的錯誤位置 – 所以它們沒用，”克羅蒂說。

對于這項新研究，Crotty和他的同事比較了三種疫苗劑量策略，看看是否有更好的機會促使中和抗體產(chǎn)生。Yerkes國家靈長類動物研究中心的研究合作者測試了恒河猴的策略，恒河猴是研究人體免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對HIV的最佳動物模型。

但首先，該團(tuán)隊需要進(jìn)入免疫系統(tǒng)的窗口。研究人員利用最近在Crotty實驗室采用的一項新技術(shù)，從淋巴結(jié)中反復(fù)提取小樣本的生發(fā)中心細(xì)胞。這讓他們看到實時發(fā)生的抗體細(xì)化，同時保持淋巴結(jié)完整并且能夠持續(xù)改善生發(fā)中心的B細(xì)胞反應(yīng)。

研究人員測試了三種免疫策略：一種傳統(tǒng)的疫苗，其中疫苗是一次性注射;一種“滲透泵”策略，其中植入物有點像定時釋放藥丸緩慢地遞送疫苗;以及逐步增加的劑量策略，其中動物每隔一天給予部分劑量的疫苗，持續(xù)12天。

正如Crotty所說，傳統(tǒng)的疫苗導(dǎo)致了一種可預(yù)測的“糟糕”的免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)主要是非中和性抗體。然后實驗變得有趣。令所有人驚訝的是，這兩種緩慢釋放策略不僅導(dǎo)致更多抗體，而且導(dǎo)致更好的抗體。

緩釋策略似乎使更多B細(xì)胞活化更長時間，使他們有時間使用TFH細(xì)胞并改善抗體強度和結(jié)合。隨著時間的推移，這些B細(xì)胞實際上開始產(chǎn)生中和抗體，這些抗體可以與HIV結(jié)構(gòu)的重要部分結(jié)合。

“隨著時間的推移，了解淋巴結(jié)中發(fā)生的情況真是太好了，”克羅蒂說。

該研究表明，改變疫苗的分娩，而不是疫苗本身，可以取得成功的顯著成果?！叭绻愀淖兠庖呦到y(tǒng)看待病毒蛋白的方式，它確實可以產(chǎn)生顯著的差異，”克羅蒂說。

本研究的下一步是設(shè)計適用于全球臨床應(yīng)用的遞送方法。研究人員認(rèn)為，與滲透泵或多種疫苗劑量相比，可降解膠囊等方法對患者來說可能不那么麻煩。

“除了在LJI的Crotty實驗室工作之外，Cirelli還是斯克里普斯研究中心艾滋病毒/艾滋病中心的成員”，他說：“我們可能需要更多地考慮開發(fā)更多難以中和病原體的疫苗，包括艾滋病毒?！币呙缑庖邔W(xué)和免疫原發(fā)現(xiàn)(Scripps CHAVI-ID)。